【輕鬆科普】基因治療與新模態藥物：癌症與遺傳性疾病的新希望
Post Update by 小編 on 2024-06-07 13:46:44
我們之前在「【輕鬆科普】未來醫學的革命：認識新模態藥物」中介紹了「新模態藥物 (New Modalities)」大致涵蓋的領域。在這篇文章，將針對基因治療做更進一步的介紹。
基因治療旨在通過修復、替換、或增強體內的基因來治療或預防疾病。但廣義來說，多種新模態藥物的作用機轉皆與基因有關。除了包括基因增補與基因編輯在內的基因治療，還有核糖核酸干擾 (RNAi) 與訊息RNA (mRNA) 等核酸療法，以及嵌合抗原受體T細胞、幹細胞、T細胞受體療法、與嵌合抗原受體自然殺手細胞等細胞療法，皆涉及基因的調控與介入，且應用範圍涵蓋多種癌症與遺傳性疾病等領域。
基因治療根據機轉，大致可分為兩大類：體外 (ex vivo) 基因治療和體內 (in vivo) 基因治療。
然而儘管未來極具潛力，已進入實際臨床應用的基因治療依然相當有限。目前已獲准上市者主要為嵌合抗原受體T細胞與基因增補療法，以下將就其適應症、作用機轉、與獲准上市時間進行簡單的介紹。
2. 取出至體外處理型基因增補療法
上述已在美國或歐洲獲准上市的基因治療中，僅有基因增補療法中的樂適達 (Luxturna)、諾健生 (Zolgensma)、及嵌合抗原受體T細胞療法的祈萊亞 (Kymriah) 在臺灣獲准上市。
儘管相較其他藥物，基因療法不旦研發困難、單價極高、更面臨許多法規與道德上的限制；但由於機轉特殊與極具潛力，至今仍是一大熱門研究領域。相信在更多新技術問世後，這些新模態藥物能為我們解決更多疑難雜症！
想更認識新模態藥物嗎？
生技之道針對高中生、大學生舉辦的活動【2024 BioGroup Symposium 臺灣生技人才年度交流會】，就以 New Modalities（新模態藥物）的最新進展與挑戰為主題，從生物技術的角度進行探討，讓生技背景的參訪者了解如何在此領域發揮價值，也邀請臨床藥師從第一線的治療角度分享經驗，幫助了解實際應用的需求。
日期：2024/7/27(六) 9:00-15:30
地點：南港展覽館一館四樓402會議室
報名網址：https://www.pathway.bio/page.php?menu_id=16&pd_id=558
想收到生技之道的更多活動消息，歡迎加入Line好友，接收第一手推播：https://lin.ee/NIqCXXZ
基因治療旨在通過修復、替換、或增強體內的基因來治療或預防疾病。但廣義來說，多種新模態藥物的作用機轉皆與基因有關。除了包括基因增補與基因編輯在內的基因治療，還有核糖核酸干擾 (RNAi) 與訊息RNA (mRNA) 等核酸療法，以及嵌合抗原受體T細胞、幹細胞、T細胞受體療法、與嵌合抗原受體自然殺手細胞等細胞療法，皆涉及基因的調控與介入，且應用範圍涵蓋多種癌症與遺傳性疾病等領域。
基因治療根據機轉，大致可分為兩大類：體外 (ex vivo) 基因治療和體內 (in vivo) 基因治療。
一、體外 (ex vivo) 基因治療
在體外基因治療中，會先將患者細胞取出至體外，於實驗室中進行基因修飾後，再將經修飾的細胞重新輸回患者體內。這種方法的主要優勢是能夠在受控的實驗室環境中進行基因改造，從而提高基因轉殖的效率和安全性。二、體內 (in vivo) 基因治療
體內基因治療則是直接將帶有療效基因的載體 (多為病毒) 注入患者體內，使基因能在患者體內的特定細胞或組織發揮作用。這種方法的優勢在於可直接針對難以取出或在體外不易培養的細胞進行治療。然而儘管未來極具潛力，已進入實際臨床應用的基因治療依然相當有限。目前已獲准上市者主要為嵌合抗原受體T細胞與基因增補療法，以下將就其適應症、作用機轉、與獲准上市時間進行簡單的介紹。
（一）嵌合抗原受體T細胞
嵌合抗原受體T細胞 (chimeric antigen receptor T cells, CAR-T) 療法的原理是將可以鎖定特殊抗原的受體，取得其基因序列後進行改造，再將這種嵌合抗原受體的基因轉殖到從患者身上取出的T細胞；而成功接受基因轉殖的 CAR-T 細胞就會具有辨識特殊抗原的能力，因此在體外大量複製後，就能回輸到患者體內鎖定特殊抗原進行精準打擊。目前已獲准上市的 CAR-T 療法大多是以帶有 CD19 抗原蛋白的癌化與正常B細胞為鎖定目標，分列如下：| 藥物名稱 | 商品名 | 適應症 | 作用機轉 | 美國核准時間 | 歐洲核准時間 | 臺灣核准時間 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Tisagenlecleucel | Kymriah, 祈萊亞 | B細胞急性淋巴性白血病、大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤 | 辨識帶有CD19抗原蛋白的癌化與正常B細胞並進行攻擊 | 2017/08 | 2018/08 | 2021/09/30 |
| Axicabtagene ciloleucel | Yescarta | 大型B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤 | 辨識帶有CD19抗原蛋白的癌化與正常B細胞並進行攻擊 | 2017/10 | 2018/08 | 尚未核准上市 |
| Brexucabtagene autoleucel | Tecartus | 被套細胞淋巴瘤、B細胞急性淋巴性白血病 | 辨識帶有CD19抗原蛋白的癌化與正常B細胞並進行攻擊 | 2020/07 | 2020/12 | 尚未核准上市 |
| Lisocabtagene maraleucel | Breyanzi | 大型B細胞淋巴瘤、慢性淋巴性白血病 | 辨識帶有CD19抗原蛋白的癌化與正常B細胞並進行攻擊 | 2021/02 | 2022/04 | 尚未核准上市 |
| Idecabtagene vicleucel | Abecma | 多發性骨髓瘤 | 辨識帶有B細胞成熟抗原 (BCMA) 的癌化與正常漿細胞並進行攻擊 | 2021/03 | 2021/08 | 尚未核准上市 |
（二）基因增補 (gene augmentation)
基因增補療法旨在透過引入功能正常的基因來補充或替代有缺陷的基因，使細胞能正確地表達所需耀之蛋白質，從而糾正基因缺陷所導致的病症。如前所述，基因增補療法也可分為直接將載體注入體內型和取出至體外處理型兩種，以下為已獲准上市的基因增補療法：1. 直接將載體注入體內之基因增補療法
| 藥物名稱 | 商品名 | 適應症 | 作用機轉 | 美國核准時間 | 歐洲核准時間 | 臺灣核准時間 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Voretigene neparvovec | Luxturna (樂適達/樂喜達) | 萊伯氏先天性黑矇症 (LCA, 樂適達)，或非LCA之遺傳性視網膜失養症 (IRD, 樂喜達) | 以腺相關病毒2 (AAV2) 做為載體，將能產生出RPE65蛋白的基因轉導入視網膜細胞，以使其發揮正常視覺功能。 | 2017/12/17 | 2018/11/22 | 2022/09/15 |
| Onasemnogene abeparvovec | Zolgensma (諾健生) | 脊髓性肌肉萎縮症 (SMA) | 以腺相關病毒9 (AAV9) 做為載體，將正常功能的SMN1基因送入患者體內，使細胞可以正常做出原來因基因缺陷而不足的SMN蛋白。 | 2019/05/24 | 2020/05/19 | 2020/12/22 |
| Etranacogene dezaparvovec | Hemgenix | B型血友病 | 以腺相關病毒5 (AAV5) 做為載體，將能產生出hFIX-Padua的基因導入，以補充B型血友病所不足的第九凝血因子。 | 2022/11 | 2023/02 | 尚未核准上市 |
| Nadofaragene firadenovec-vcng | Adstiladrin | 非肌肉侵犯性膀胱癌 | 以腺病毒做為載體，將能產生出干擾素α2b (IFNα2b) 的基因轉導入膀胱泌尿上皮細胞，藉此對抗癌細胞。 | 2022/12 | 未上市 | 尚未核准上市 |
| Beremagene geperpavec | Vyjuvek | COL7A1基因突變型營養失養型表皮分解水皰症 (DEB) | 為第一個外用的基因治療藥物。以單純疱疹病毒1 (HSV-1) 做為載體，可將正常的COL7A1基因轉導至角質形成細胞與纖維母細胞，讓它們製造與分泌COL7蛋白以維持皮膚完整性。 | 2023/05 | 未上市 | 尚未核准上市 |
| Valoctocogene roxaparvovec | Roctavian | A型血友病 | 以腺相關病毒5 (AAV5) 做為載體，將能產生出hFVIII-SQ的基因導入肝臟，以補充A型血友病所不足的第八凝血因子。 | 2023/06 | 2022/08 | 尚未核准上市 |
| Delandistrogene moxeparvovec-rokl | Elevidys | 裘馨氏肌肉失養症 (DMD) | 以腺相關病毒rh74 (AAVrh74) 做為載體，將能產生出micro-dystrophin蛋白的基因導入，以彌補患者dystrophin蛋白因DMD基因突變缺失的部分。 | 2023/06 | 未上市 | 尚未核准上市 |
2. 取出至體外處理型基因增補療法
| 藥物名稱 | 商品名 | 適應症 | 作用機轉 | 美國核准時間 | 歐洲核准時間 | 臺灣核准時間 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Betibeglogene autotemcel | Strimvelis | ADA 缺乏型嚴重複合型免疫缺乏症 (ADA-SCID) | 將患者的CD34+造血幹細胞取出後轉導入能產生正常ADA蛋白的基因再輸回患者體內，進而分化成可製造ADA之淋巴球以改善免疫功能。 | 未於美國上市 | 2016/05 | 尚未核准上市 |
| Elivaldogene autotemcel | Skysona | 腎上腺腦白質失養症 (CALD) | 將患者的CD34+造血幹細胞取出後轉導入ABCD1基因再輸回患者體內，使其能夠分化並產生出可製造ALDP蛋白的單核球，以正常代謝極長鏈脂肪酸。 | 2022/09 | 尚未核准 | 尚未核准上市 |
| Lovotibeglogene autotemcel | Lyfgenia | 鐮刀型紅血球疾病 | 將患者的CD34+造血幹細胞取出後轉導入βA-T87Q-globin基因再輸回患者體內，使其能夠分化並產生出與正常血紅素A (HbA) 功能相近之血紅素AT87Q (HbAT87Q)，並減少鐮刀型血紅素 (HbS) 的數量與結合。 | 2023/12 | 2023/09 | 尚未核准上市 |
| Exagamglogene autotemcel | Casgevy | 鐮刀型紅血球疾病、輸血依賴型 β 地中海貧血 | 將患者的CD34+造血幹細胞取出後，使其分化為BCL11A蛋白表現較低的紅血球前驅細胞再輸回患者體內，以增加γ球蛋白的表現與血紅素F (HbF) 的製造。對於鐮刀型紅血球疾病患者，血紅素F能減少紅血球內血紅素S (HbS) 的濃度，以避免紅血球變成鐮刀狀。而對輸血依賴型乙型地中海型貧血者，γ球蛋白可改善α球蛋白與非α球蛋白的平衡以達到治療目的。 | 2023/12 | 2024/09 | 尚未核准上市 |
| Atidarsagene autotemcel | Libmeldy | MLD症候群 (Metachromatic Leukodystrophy) | 將患者的CD34+造血幹細胞取出後轉導入能產生正常ARSA蛋白的基因再輸回患者體內，以分解有害的硫脂類或避免堆積。 | 2024/03 | 2020/12 | 尚未核准上市 |
上述已在美國或歐洲獲准上市的基因治療中，僅有基因增補療法中的樂適達 (Luxturna)、諾健生 (Zolgensma)、及嵌合抗原受體T細胞療法的祈萊亞 (Kymriah) 在臺灣獲准上市。
儘管相較其他藥物，基因療法不旦研發困難、單價極高、更面臨許多法規與道德上的限制；但由於機轉特殊與極具潛力，至今仍是一大熱門研究領域。相信在更多新技術問世後，這些新模態藥物能為我們解決更多疑難雜症！
想更認識新模態藥物嗎？
生技之道針對高中生、大學生舉辦的活動【2024 BioGroup Symposium 臺灣生技人才年度交流會】，就以 New Modalities（新模態藥物）的最新進展與挑戰為主題，從生物技術的角度進行探討，讓生技背景的參訪者了解如何在此領域發揮價值，也邀請臨床藥師從第一線的治療角度分享經驗，幫助了解實際應用的需求。
日期：2024/7/27(六) 9:00-15:30
地點：南港展覽館一館四樓402會議室
報名網址：https://www.pathway.bio/page.php?menu_id=16&pd_id=558
想收到生技之道的更多活動消息，歡迎加入Line好友，接收第一手推播：https://lin.ee/NIqCXXZ- 本文標籤:
